近日，我院廖月霞副教授团队与华南农业大学任文凯教授团队合作在《PNAS》杂志上发表了一篇题为“GABA signaling enforces intestinal germinal center B cell differentiation”的文章，揭示了γ-氨基丁酸（GABA）通过调节肠道生发中心B（GCB）细胞分化而参与IgA肾病的发病机制。

IgA肾病是全世界最为常见的原发性肾小球肾炎，以肾小球系膜区IgA沉积为主要特征，也是我国慢性肾病的主要类型，约占中国原发性肾小球疾病的30~40%。研究显示，在神经递质、肠粘膜IgA⁺B细胞反应和IgA肾病发病机制之间可能存在联系，但IgA肾病的确切发病机制仍不清晰。

该研究首先发现，编码γ-氨基丁酸转运体2（GAT-2）的基因slc6A13在小鼠和人类的B、T细胞亚群中均有表达，尤其在naïveB细胞中高表达，提示GAT-2可能影响B细胞的分化命运。通过构建GAT-2的敲除小鼠，发现GAT-2缺失小鼠的肠道中GCB细胞和IgA⁺B细胞的数量和比例显著增加，并通过小鼠杂交实验，证实GCB细胞和IgA⁺B细胞的增长是通过T细胞依赖的途径。进一步对发生机制进行解析：通过体内、体外的GABA添加实验、GABA受体抑制实验、骨髓移植实验、以及B、T细胞的过继转移等实验，发现GAT-2缺失导致胞外GABA浓度增加，通过GABA受体激活mTORC1信号通路促进了GCB细胞的分化和IgA⁺B细胞的增殖。

此外，研究团队通过构建的IgA肾病小鼠模型，发现GAT-2缺失的IgA肾病小鼠PP结GCB细胞比例显著上升，肾小球IgA沉积显著增加，出现更严重的病理特征。更为重要的是，这与IgA肾病患者的血液指标高度一致，且相较于健康个体，IgA肾病患者的GAT-2表达量较低的同时血液中B细胞存在较高的mTORC1激活率，这两者与IgA肾病患者肾脏的功能均相关。

这项工作阐明了GAT-2缺失通过激活GABA-GABAR-mTORC1信号轴促进肠道生发中心B细胞分化而参与IgA肾病的发病机制。该研究结果丰富了免疫代谢理论，为IgA肾病的发病机制等相关研究提供了新的思路。

扬州大学护理学院·公共卫生学院副教授廖月霞为论文第一作者，华南农业大学动物科学学院博士研究生范丽娟、扬州大学兽医学院博士研究生宾朋和华南农业大学动物科学学院博士后朱丛睿为本文的共同第一作者。华南农业大学动物科学学院任文凯教授和中国科学院亚热带农业研究所印遇龙院士是本文共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划项目及国家自然科学基金项目经费资助。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2215921119